ALTERNATIVE THERAPEUTIQUE POUR LA PREVENTION DE LA IATROGENIE INDUITE PAR LES PSYCHOTROPES CHEZ LE SENIOR.

ALTERNATIVE THERAPY FOR PREVENTION OF PSYCHOTROPE IATROGENIC EFFECT ON ELDERLY SUBJECT ;

Article de réflexion et de perspective

Rémi Gressard , médecin nutritionniste 49 rue de la Gourmette 44300 Nantes Téléphones : 0240760890 -0661591724 ; fax : 0240297971 Mail : rgressard001@rss.fr

Résumé : dans cette revue de la littérature médicale, nous avons recherché les études contrôlées et , quand elles existent, les méta analyses ayant trait aux traitements non iatrogènes de la dépression et des troubles du sommeils chez le sujet âgé. Nous verrons qu’un certain nombre de molécules nutritionnelles et hormonales bien tolérées et ayant une efficacité sur ces troubles soit en monothérapie soit en potentialisant les médicaments classiques permettant ainsi d’en réduire les effets indésirables. Les plus étudiées de ces traitements sont la S adénosyl méthionine, l’acide folique, l’œstradiol , la testostérone et la DHEA. Abstract : in this review , we have researched the double blind randomized studies and if possible the meta analysis about non iatrogenic treatments for depression and insomnia in elderly subject. We will see a number of nutritional and hormonal well tolerated and effective treatment are used either monotherapy or either additional therapy ,allowing a reduction of adverse effects. The more studied of those treatments are S adenosyl methionine, folic acid, estradiol, testosterone and DHEA. Mots-clés : Dépression /Depression Insomnie /Insomnia S adénosyl méthionine Tyrosine Phénylalanine Vitamine/vitamin Folates/folic acid Chrome/chromium estrogène / estrogen Testostérone DHEA Thyroide/thyroid Pregnénolone

ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES POUR LA PREVENTION DE LA IATROGENIE INDUITE PAR LES PSYCHOTROPES CHEZ LE SUJET AGE.

Les effets iatrogènes chez le sénior sont fréquents ; les raisons en sont nombreuses (et ce n’est pas l’objet de cet article) mais d’une manière générale on peut dire que le dénominateur commun à ce phénomène est un ralentissement métabolique aussi bien au niveau de la distribution des médicaments que de la métabolisation puis de l’élimination. Quelles possibilités avons-nous de prévenir la iatrogénie ? : -réduire les posologies. -ne donner que les traitements strictement nécessaires avec une « hiérarchisation thérapeutique » parfois aléatoire. -s’orienter vers des thérapeutiques qui ne donnent pas ou peu d’effets adverses et c’est le thème que nous développerons. Les traitements antidépresseurs et les hypnotiques font parties des médicaments les plus prescrits chez le sénior avec les conséquences qu’on connaît ,notamment troubles mnésiques, désorientation, troubles de l’équilibre et chutes. Nous allons passer en revue les données de la littérature montrant les alternatives thérapeutiques non iatrogènes dans ces domaines (troubles anxio-dépressifs et insomnies) , alternatives qui pourront être tentées chez les patients ne supportant pas les traitements conventionnels et permettant ainsi de les réduire ou de les substituer donc de diminuer ou de supprimer leurs effets secondaires. Les syndromes dépressifs sont classiquement traités par les inhibiteurs de la recapture sérotoninergique plutôt que par les tricycliques ou les IMAO ; les premiers peuvent néanmoins entraîner les effets suivants : troubles digestifs, troubles du comportement, convulsions, troubles visuels, hypotension orthostatique, éruptions cutanées. Quant aux seconds ils peuvent entraîner en plus des effets ci-dessus, des signes dus au blocage cholinergique avec tout ce que cela comporte : sécheresse buccale et constipation, rétention urinaire ; de plus empiriquement il nous parait peu judicieux d’avoir un effet anti cholinergique quand on connaît le rôle de ce neurotransmetteur dans le processus de mémorisation dont on sait qu’il diminue avec l’âge. Les troisièmes sont d’un maniement délicat si on veut les associer à d’autres traitements et entraînent à peu près les mêmes effets déjà cités. Quant aux troubles du sommeil, ils sont traités par les benzodiazépines qui peuvent entraîner des troubles mnésiques, une désorientation et un syndrome confusionnel ainsi qu’une dépendance importante. Que peut on tenter comme traitement si les précédents sont mal supportés ou contre indiqués ? Voyons ce que nous dit la littérature médicale.

Les essais randomisés que nous avons recherché ont d’abord portés sur les précurseurs nutritionnels de la dopamine : tyrosine et phénylalanine en tant que précurseurs directs , et S-adénosyl méthionine (SAM) en tant qu’activateur des neurotransmetteurs par méthylation. Pour les 2 premières molécules les études sont souvent assez anciennes et les précurseurs dopaminergiques ont des effets adrénergiques potentiellement délétères chez les sujets âgés ayant un risque cardio-vasculaire. Environ 500 à 1500 mg de tyrosine sont nécessaires en 1 ou 2 prises (en évitant la prise du soir à cause de l’effet sur l’éveil) pour obtenir un effet sur l’humeur à type d’amélioration du désir, de l’envie d’entreprendre et d’une diminution du repli sur soi (1,2,3,4,5,6).

Par contre plus intéressante est la SAM qui ne possède pas d’effets adrénergiques et dont les études sont plus récentes . Les doses utilisés sont de 800 à 1600 mg per os par jour ou 400 mg en intra-musculaire par jour et les effets sont constants avec une amélioration de l’humeur significative. Cette molécule a été étudiée contre placebo (7,8,9,10) et versus anti-dépresseurs imipraminiques (11,12) ; les résultats sont constants et comparables aux anti-dépresseurs tricycliques. La SAM a également été évaluée positivement chez des patients Parkinsoniens dépressifs et déjà polymédicamentés (13). Enfin une méta analyse montre que la SAM est pratiquement constamment efficace sur les syndromes dépressifs et que cette efficacité est identique aux imipraminiques ; par contre , à la différence de ces derniers , il n’existe pas d’effet indésirable (14). Quelques autres molécules nutritionnelles ont été étudiées avec des résultats intéressants : c’est le cas de L acétyl carnitine à des doses journalières variant de 1,5 à 3 grammes (15,16).

Autre alternative non iatrogène est la sulbutiamine commercialisée en France sous le nom d’Arcalion et qui s’apparente à une vitamine B1 liposoluble , possédant de ce fait une bonne biodisponibilité pour le tissu nerveux. Cette spécialité améliore les syndromes neurasthéniques sans posséder d’action anti dépresseur proprement dit (17). Son mode d’action passerait par une amélioration du rendement énergétique neuronale, la vitamine B1 étant le premier co-enzyme d’entrée des substrats énergétiques dans le cycle de Krebs.

Les folates ont montrés également un certain degré d’efficacité soit en monothérapie soit en potentialisant l’effet des anti dépresseurs (18), ce qui pourrait permettre de réduire la posologie de ces derniers donc les effets secondaires. Il existe d’ailleurs une relation inverse entre des taux de folates bas et la réponse au traitement par Fluoxétine (19). Les posologies utilisées étaient de 500 microgrammes par jour mais comme le soulignent les auteurs d’une méta analyse sur « acide folique et dépression » (20), il existe sûrement des différences de réponses suivant que les patients sont déficitaires ou non en folates . Le mode d’action passerait par le métabolisme de l’homocystéine (21) qui recyclée en méthionine permettrait une augmentation de méthylation des neurotransmetteurs c’est-à-dire une activation de ces derniers ; ce mode d’action rejoint celui de la SAM vue plus haut. Dans le même ordre d’idée, les vitamines B1,B2 et B6 potentialisent les tricycliques chez le sujet âgé (22) et pourraient permettre également une réduction de la posologie donc des effets secondaires. Le chrome à la dose de 600 microgrammes par jour (10 fois les AQR) semble avoir un effet positif sur les dépressions atypiques (23,24) par un mécanisme mal élucidé faisant appel à la régulation sérotoninergique via l’augmentation de la sensibilité à l’insuline ; cette dernière augmenterait la biodisponibilité du tryptophane (précurseur de la sérotonine) en le détachant de l’albumine porteuse au niveau cérébral ,ce qui induirait une augmentation de synthèse sérotoninergique. Le lithium à la dose de 2 mg/kg/j agit de la même manière (l’aspirine également mais n’a pas l’AMM dans cette indication !) La supplémentation en acides gras oméga3 (EPA) a des effets inconstamment retrouvés : certaines études sont positives (25,26 ) et d’autres sont négatives ( 27). Pour terminer cette revue de supplémentation nutritionnelle , la vitamine D (100000 UI en prise unique)a montré un effet positif sur les dépressions hivernales versus photothérapie (28).

En regardant maintenant sur le versant hormonal, en particulier les neuro- stéroïdes, on peut voir que différents essais thérapeutiques ont été effectués en rapport avec les niveaux de secrétions d’hormones thyroïdiennes , de DHEA, d’hormones sexuelles et de prégnénolone ; la plupart concluent à une amélioration des symptômes dépressifs après supplémentation à condition qu’il y ait une carence hormonale avérée.

Le plus documenté et le plus prescrit des traitements hormonaux substitutifs est celui de la ménopause (THS). Le THS a fait ses preuves sur l’amélioration de la qualité de vie et l’amélioration des fonctions cognitives sans pour autant montrer un effet anti dépresseur réel (29,30).Ceci n’est pas surprenant compte tenu du mode d’action des estrogènes qui augmentent l’activité de 2 enzymes importants pour la mémoire : la choline-acétyltransférase et l’acétylcholinestérase. Ils sont de plus anti oxydants du tissu nerveux. Enfin , le THS potentialise l’effet de la fluoxétine sur les symptômes dépressifs (31).Malgré cela , une méta analyse récente ne permet pas de trancher clairement sur le rôle du THS dans les syndromes dépressifs (32). Voyons ce qu’il en est de la fonction thyroïdienne ; pour pouvoir prescrire il faut avoir d’une part une symptomatologie évocatrice d’hypothyroïdie et d’autre part une TSH au dessus de 3.5, seuil qui semble définir la dysfonction thyroïdienne (33,34) appelée aussi dysthyroïdie frustre ou hypothyroïdie infra clinique (terme impropre à notre avis car on a bien les signes cliniques avec une biologie frustre, ce qui revient à parler d’hypothyroïdie infra biologique).Les posologies utilisées doivent être les plus basses possibles sous surveillance de la réponse clinique ,d’éventuelles signes de surdosages et de la TSH ; il serait raisonnable de commencer par 25 microgrammes de T4 et d’augmenter par palier de 12,5 microgrammes si besoin. Certaines études font état d’une corrélation entre dépression et taux d’hormones thyroïdiennes (35) ainsi que de l’amélioration des symptômes dépressifs sous traitement hormonal thyroïdien (tétraïodothyronine) (36). Des travaux récents montrent que la T3 est capable de se comporter comme un neurotransmetteur (33)et on peut se demander s’il ne serait pas utile d’adjoindre de la T3 aux patients répondant cliniquement mal au traitement par la T4 dans le cadre d‘un syndrome dépressif malgré qu’une étude semble répondre par la négative (37). Mais une méta-analyse montre que le traitement par triiodothyronine améliore la réponse aux anti-dépresseurs tricycliques et cela davantage chez les femmes que chez les hommes (38).

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Un nombre suffisant d’études (39,40,41,42,43,44,45) montre que la DHEA possède une action souvent bénéfique sur l’humeur et les fonctions cognitives (sous réserve d’une carence se situant dans le quartille inférieur de la norme et en restaurant des niveaux plasmatiques d‘adulte jeune ) (46) ; les posologies varient de 50 à 90 mg par jour.

Une étude récente parue dans le JAMA montre que 50 mg de DHEA par jour réduit la graisse péri viscérale et s’oppose au vieillissement en réduisant la résistance à l’insuline (47).Il existe aussi des études négatives (48). Dans le même ordre d’idée le traitement hormonal de l’andropause (appelé aussi PADAM : partial androgen deficiency of aging male) commence à faire son chemin (49,50,51) et il peut être proposé dans les syndromes dépressifs accompagnés des autres signes du déficit androgénique lié à l’âge : sarcopénie, prise de poids, baisse de force musculaire, baisse de libido et dysfonction érectile, le tout documenté par une testostérone bio disponible basse ( en dessous du quartile inférieur de la norme ,mais tous les auteurs ne sont pas d’accord ; certains proposent même un test thérapeutique devant des signes cliniques de Padam sans dosage biologique , ce qui nous parait non légitime : tout traitement hormonal en dehors du THS devra être monitoré par des dosages avant et pendant traitement).Bien sûr ,on surveillera la prostate. Il existe également des études négatives (52,53).

Certaines études montrent l’effet positif de la mélatonine dans les syndromes dépressifs du sujet âgé (54,55,56) et une méta-analyse montre un effet modeste mais présent de la mélatonine sur la qualité du sommeil(57).Les posologies usuelles varient de 1 à 3 mg au coucher per os ; l’inconvénient de cette forme est possède une demi-vie courte et que les insomnies du milieu de nuit ne sont pas ou peu traitées ; dans notre expérience, une forme de mélatonine à libération prolongée (mélachron distribuée au Luxembourg) nous semble plus efficace et nous a donné des résultats là ou la mélatonine des grossistes Français avait échoué.

Pour terminer ce tour de table des hormonothérapies, certaines publication montrent que la pregnénolone pourrait être une hormonothérapie intéressante dans le cadre des syndromes dépressifs du sujet âgé ainsi que dans la prévention de la dégradation cognitive via les récepteurs au GABA (impliqués dans le contrôle de l’anxiété) et NMDA (impliqués dans la mort neuronale) (58). La pregnénolone pourrait également améliorer le sommeil(59). Enfin,la baisse de pregnénolone est corrélée à l’état anxio dépressif (60,61)

La plupart de ces hormonothérapies données à doses uniquement substitutives (physiologiques) et utilisant des hormones naturelles ( par opposition aux dérivés de synthèse) sont bien tolérées dans la majorité des cas. La seule réserve à émettre est que la plupart de ces hormones sont des facteurs de croissance y compris pour les cellules tumorales hormono-sensibles et qu’une hormonothérapie risque de révéler un cancer du sein ou de la prostate sous jacent d’autant qu’il sera prescrit à un age avancé. Cette restriction ne concerne pas les traitements par hormones thyroïdiennes et encore moins la mélatonine qui semblerait même exercer un rôle protecteur dans le cancer du sein via ses propriétés anti-oxydantes.

En conclusion, on voit qu’il existe un certain nombre de thérapeutiques de remplacement ou d’accompagnement des traitements dits « classiques », ce qui permet de diminuer ou d’éviter les effets iatrogènes. Quoi choisir : il nous a semblé que dans le traitement de la dépression la S adénosyl méthionine et l’acide folique étaient documentées avec un niveau de preuve suffisant de même que les traitements hormonaux substitutifs tant de la ménopause que de l’andropause ainsi que celui par le DHEA qui malgré les controverses dont elle fait l’objet n’a jamais montré d’effet adverse et semble même avoir un effet supérieur au THS dans les troubles anxio-dépressifs. Quant aux troubles du sommeil, il nous a semblé que la mélatonine dont l’efficacité pourtant faible était intéressante car elle a au moins l’avantage de ne pas entrainer les troubles mnésiques et la désorientation induite par les benzodiazépines. Ces traitements devront être prescrits aux posologies indiquées dans les études et pour les traitements avec la testostérone ou la DHEA , il faudra effectuer un dosage préalable (testostérone bio disponible et sulfate de DHEA) ainsi que des contrôles afin d’adapter les posologies en fonction des dosages et de la réponse clinique, étant entendu qu’un traitement qui n’améliorerait pas cliniquement le patient devra être arrêté. La testostérone (tout comme l’estradiol) sera si possible administrée par voie percutanée plutôt que per os ou intra musculaire. Si ces hormonothérapies sont maintenues, il faudra faire une surveillance prostatique et mammographique annuelle. Quant aux traitements avec la SAM et l’acide folique aux doses préconisées, ils ne nécessitent aucune surveillance particulière du fait de leur innocuité.

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